Terça-feira, 03 de novembro de 2020 - Por Bianca Bosso (Labjor/Nudecri) e Paula Drummond (CQMED)
Estudos em Química Medicinal marcam avanços na busca de terapias para Doenças Tropicais Negligenciadas
Estratégia baseada na identificação de proteína-alvo de leishmaniose e elefantíase está sendo desenvolvida no CBMEG, centro de pesquisa ligado à Cocen, em parceria com outras instituições.
Um estudo inédito publicado no último dia 22 por pesquisadores do INCT do Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto, sediado no Centro de Química Medicinal (CQMED/CBMEG/Cocen) da Unicamp, retrata o avanço nas pesquisas sobre uma proteína que pode ser a chave para o desenvolvimento de novas terapias contra a elefantíase e a leishmaniose. A proteína-alvo do estudo, a desoxihipusina sintase (DHS), está presente em organismos causadores destas doenças e neles se relaciona com processos básicos de funcionamento da célula. As constatações foram publicadas na revista científica PLOS Neglected Tropical Diseases. Visando reduzir a prevalência destas doenças, algumas estratégias prevêem a identificação de alvos moleculares presentes nos patógenos e o estudo de agentes que podem inibir sua atividade. Os chamados "inibidores" são pequenas moléculas capazes de interferir na atividade proteína-alvo e interromper a cascata de reações químicas na qual ela está envolvida, quebrando o modo da doença se desenvolver no organismo do hospedeiro. A abordagem baseada em inibidores específicos e potentes é o primeiro passo para elaboração de sofisticados fármacos mais eficazes e de menores efeitos colaterais. Neste sentido, o estudo publicado pelo grupo de brasileiros, que contou também com a participação de pesquisadores do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG) e Instituto de Biologia, ambos da Unicamp, evidencia dois avanços importantes para a compreensão dos mecanismos de funcionamento da leishmaniose e da filariose linfática e constitui um passo importante para o desenvolvimento de possíveis medicamentos baseados em inibidores. O primeiro refere-se à padronização de uma metodologia de estudo da proteína DHS para o protozoário Leishmania major. O sistema foi baseado em células de levedura que foram modificadas geneticamente para produzir a proteína DHS de Leishmania major. Os pesquisadores verificaram que as leveduras modificadas passaram a depender desta enzima para sobreviver, como é o caso do próprio protozoário. O próximo passo é fazer uma busca de moléculas já conhecidas, para testar quais vão impedir a proliferação da levedura com o gene DHS do protozoário. “A padronização da plataforma de estudo da proteína DHS de Leishmania major baseada em leveduras é fundamental, pois até então não havia sucesso por meio das técnicas convencionais com obtenção desta enzima a partir de outras fontes”, explica Suelen Silva, doutoranda do Programa de Biotecnologia da Unesp de Araraquara, bolsista CNPq e primeira autora do artigo. A outra conquista divulgada na publicação é a determinação da estrutura tridimensional da proteína DHS do verme da elefantíase, cuja viabilidade celular depende do bom funcionamento desta enzima. Angélica Klippel, doutoranda do Programa de Biociências e Biotecnologia Aplicadas à Farmácia, da Unesp de Araraquara, e bolsista da FAPESP, é coautora do artigo e explica a relevância deste avanço para o desenvolvimento de inibidores específicos: “embora as proteínas DHS sejam semelhantes, cada organismo carrega uma particularidade. São estas particularidades que nos interessam. É ali que vamos inserir um inibidor. Do contrário, nosso inibidor pode atingir, por exemplo, a proteína do hospedeiro simultaneamente e perdemos especificidade pelo parasita”, destaca Angélica. Os autores explicam que desvendar a estrutura tridimensional da molécula possibilita desenhar inibidores específicos para esta proteína. Com esta estrutura, os pesquisadores investigam os melhores pontos-alvo na molécula onde um inibidor poderia se ligar. Entretanto, uma das questões mais complexas nesse quadro é o tempo. Os autores ressaltam que os avanços obtidos nos testes laboratoriais na busca por um inibidor potente ainda não garantem que o agente funcionará dentro do hospedeiro humano, uma vez que as condições presentes no organismo humano diferem daquelas obtidas laboratorialmente. Estima-se que, atualmente, o período requerido entre a descoberta de novas drogas e a chegada dos medicamentos finais nas prateleiras da farmácia esteja entre 12 a 15 anos. Além disso, o investimento necessário pode chegar a US$ 2,5 bilhões. “Neste sentido, a utilização de uma plataforma de estudos de levedura que seja útil para o rápido rastreamento em larga escala de novos inibidores destas enzimas poderia contribuir de forma fundamental para o desenvolvimento de possíveis novos fármacos”, destaca Cleslei Zanelli, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Unesp de Araraquara. Rafael Couñago, salienta que “é um longo percurso, mas cada passo bem sucedido é uma vitória”, explica. Cleslei e Rafael são coautores do estudo e pesquisadores principais do CQMED. Além das enzimas DHS de patógenos da filariose e leishmaniose, os pesquisadores do INCT também estão estudando a estrutura da proteína DHS de outras espécies causadoras de doenças negligenciadas. Com este estudo, os autores esperam facilitar a identificação e o desenvolvimento de novos inibidores de DHS que possam ser usados para validar tais enzimas como alvos para intervenções terapêuticas contra infecções por Brugia malayi e Leishmania major.

O que são essas doenças?

A elefantíase - nome comumente empregado para se referir à filariose linfática - é uma doença parasitária crônica causada por vermes que afetam os vasos linfáticos. Um dos agentes causadores é o nematódeo Brugia malayi. Segundo a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), mais de 120 milhões de pessoas sofrem da doença no mundo, sendo que mais de 40 milhões se encontram gravemente incapacitadas ou apresentam deformações. Apesar dos avanços que visam o combate da doença, a filariose linfática ainda se enquadra na categoria de Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) segundo a Organização Pan-American de Saúde (OPAS/OMS). A leishmaniose constitui outra enfermidade negligenciada e apresenta até 1,6 milhões de novos casos a cada ano. Uma de suas variações, a leishmaniose cutânea, é provocada pelo protozoário Leishmania major. Ainda que a ciência e a tecnologia estejam a favor da erradicação dessas doenças, ainda existem diversos obstáculos: “os tratamentos atuais para as três principais manifestações clínicas da leishmaniose - cutânea, mucocutânea e visceral - têm efeitos colaterais graves e muitos são atualmente ineficazes devido ao surgimento de resistência. Para a filariose linfática, os esforços de erradicação têm sido dificultados pela incapacidade dos medicamentos atuais de matar os vermes adultos”, explicam os autores no artigo.

CQMED

O Centro de Química Medicinal (CQMED/CBMEG) é uma das unidades de pesquisa geridas pela Coordenadoria de Centros e Núcleos Interdisciplinares de Pesquisa da Unicamp (Cocen). A pesquisa publicada recentemente está inserida no projeto temático INCT de Química Medicinal de Acesso Aberto localizado no CQMED e é financiado pela Fapesp, CNPq e CAPES. A principal missão do INCT é fomentar parcerias entre pesquisadores de diferentes centros de pesquisa para investigar proteínas pouco estudadas e assim aumentar o impacto das descobertas. “É um modelo ganha-ganha. Os pesquisadores colaboradores se beneficiam da nossa estrutura e know-how da nossa equipe de pesquisadores totalmente dedicada à bioquímica, biologia celular, molecular e estrutural e química medicinal. E nós aprendemos muito com os desafios que estas colaborações nos trazem”, explica o pesquisador principal do CQMED, Rafael Counãgo. Voltar
CBMEG
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